Endotelina refere-se a um grupo de três peptídeos relacionados—endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET-2) e endotelina-3 (ET-3)—que são produzidos principalmente por células endoteliais. Esses peptídeos de 21 aminoácidos são conhecidos por suas potentes propriedades vasoconstritoras, desempenhando um papel significativo na regulação do tônus vascular e pressão arterial.

Isoformas e Codificação Genética

Cada isoforma de endotelina é codificada por um gene separado localizado em diferentes cromossomos:

• ET-1: Cromossomo 6
• ET-2: Cromossomo 1
• ET-3: Cromossomo 20

Essas isoformas apresentam diferentes níveis de expressão em vários tecidos e têm funções distintas nos processos fisiológicos.

Mecanismo de Ação

As endotelinas exercem seus efeitos através de dois tipos principais de receptores acoplados à proteína G:

• Receptores ETA: Encontrados principalmente nas células musculares lisas vasculares, esses receptores mediam a vasoconstrição após ativação pelo ET-1.
• Receptores ETB: Presentes nas células endoteliais e nas células epiteliais renais, os receptores ETB podem induzir vasodilatação através da liberação de óxido nítrico e outros vasodilatadores. Eles também desempenham um papel na remoção das endotelinas da circulação.

A interação entre as endotelinas e seus receptores leva a respostas fisiológicas complexas, incluindo:

• Vasoconstrição: ET-1 é um dos vasoconstritores endógenos mais potentes, influenciando significativamente a pressão arterial.
• Proliferação celular: As endotelinas estão envolvidas no crescimento celular, o que pode contribuir para condições como fibrose e câncer.

Funções Fisiológicas e Patológicas

As endotelinas estão envolvidas em várias funções fisiológicas, bem como em condições patológicas:

• Regulação cardiovascular: Elas desempenham um papel crítico na manutenção da homeostase vascular. A desregulação pode levar à hipertensão, insuficiência cardíaca e outras doenças cardiovasculares.
• Função neurovascular: As endotelinas influenciam funções cognitivas e podem afetar condições como doenças neurodegenerativas.

Em ambientes clínicos, os antagonistas do receptor de endotelina são utilizados para tratar hipertensão arterial pulmonar, bloqueando os efeitos do ET-1, reduzindo a vasoconstrição excessiva e melhorando o fluxo sanguíneo.

Objetivos de Pesquisa dos Peptídeos Endotelina

Os peptídeos endotelina, especialmente o ET-1, tornaram-se importantes em várias áreas da pesquisa biomédica. Seus papéis em doenças cardiovasculares, renais e outras têm levado a estudos extensivos para entender seus mecanismos e potenciais aplicações terapêuticas.

Compreensão dos mecanismos das doenças: Os peptídeos endotelina são cruciais para estudar os mecanismos subjacentes a várias doenças:

• Doenças cardiovasculares: Estudos demonstraram que o ET-1 está envolvido na patogênese de hipertensão, insuficiência cardíaca e aterosclerose. Pesquisas frequentemente se concentram em como o ET-1 contribui para a remodelação da parede vascular, inflamação e fibrose, processos essenciais para essas condições.
• Doenças renais: O ET-1 está envolvido na progressão de doenças renais crônicas e nefropatia diabética. A pesquisa investiga o papel dele na função glomerular e proteinúria, oferecendo insights sobre como os sinais de endotelina afetam a saúde renal.

Desenvolvimento de biomarcadores: Peptídeos derivados de preproendotelina-1 (ppET-1) estão sendo investigados como potenciais biomarcadores para várias doenças:

• Insuficiência cardíaca crônica: Ensaios imunológicos específicos identificaram fragmentos como NT-proET-1 e CT-proET-1 como biomarcadores que correlacionam com os níveis de síntese do ET-1. Esses peptídeos podem ajudar no diagnóstico e monitoramento da progressão da insuficiência cardíaca.
• Câncer: O papel dos peptídeos endotelina no crescimento e proliferação tumoral está sendo investigado, com o objetivo de usá-los como biomarcadores para diagnóstico ou prognóstico de câncer.

Pesquisa farmacológica: Os peptídeos endotelina estão sendo usados para desenvolver e testar novos medicamentos:

• Antagonistas do receptor de endotelina (ERA): A pesquisa está focada na eficácia de ERA's como bosentana e ambrisentana no tratamento da hipertensão arterial pulmonar e outras condições. A pesquisa em andamento se concentra no aprimoramento desses tratamentos e na exploração de novos antagonistas com maior seletividade e eficácia.
• Novas terapias: Pesquisas sobre agonistas ou antagonistas modificados que visam os receptores de endotelina estão em andamento, com o objetivo de desenvolver tratamentos mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

Pesquisa genética: A aplicação de técnicas de knockout genético revelou papéis inesperados para os peptídeos endotelina:

• Modelos animais: Mais de 28 modificações genéticas no sistema endotelina foram feitas em camundongos, permitindo que os pesquisadores estudassem os papéis fisiológicos de diferentes isoformas e seus receptores. Esses modelos ajudam a esclarecer as contribuições das endotelinas para a homeostase de líquidos e eletrólitos, função neuronal e saúde cardiovascular.

Pesquisa neuroprotetora: Os peptídeos endotelina estão sendo investigados por seus potenciais efeitos neuroprotetores:

• Doenças neurológicas: Estudos demonstraram que agonistas seletivos para os receptores ETB podem oferecer benefícios neuroprotetores em condições como AVC ou doenças neurodegenerativas. A pesquisa está em andamento para esclarecer esses efeitos e os mecanismos subjacentes.