As doenças pulmonares abrangem uma ampla gama de distúrbios que afetam o sistema respiratório, frequentemente caracterizadas por inflamação, troca gasosa prejudicada, remodelação tecidual e função pulmonar comprometida. Compreender os mecanismos celulares subjacentes a essas doenças é essencial para desenvolver terapias direcionadas. Células pulmonares primárias, isoladas diretamente de tecido pulmonar humano ou derivadas de células-tronco pluripotentes, fornecem modelos fisiologicamente relevantes que imitam de perto o ambiente pulmonar in vivo, oferecendo insights críticos sobre a patogênese da doença e as respostas terapêuticas.
Tipos de células pulmonares primárias e seus papéis
O sistema respiratório compreende diversos tipos celulares primários, incluindo células epiteliais das vias aéreas (basais, caliciformes, ciliadas), células epiteliais alveolares (tipo I e II), fibroblastos pulmonares, células musculares lisas, células endoteliais e várias células imunes, como macrófagos alveolares e intersticiais. As células basais das vias aéreas servem como progenitoras críticas para a regeneração do epitélio das vias aéreas e estão implicadas na patologia da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), exibindo heterogeneidade molecular e perfis alterados de expressão gênica em estados patológicos. As células epiteliais alveolares tipo II (AT2), responsáveis pela produção de surfactante e pela reparação alveolar, podem ser cultivadas como organoides que modelam a regeneração pulmonar e os processos patológicos, incluindo fibrose e infecções virais como SARS-CoV-2.
Os macrófagos no pulmão, incluindo os macrófagos alveolares residentes (AMs) e os macrófagos intersticiais (IMs), desempenham um papel fundamental na manutenção da homeostase pulmonar e na mediação das respostas imunes. Essas células exibem ontogenia distinta, perfis transcricionais e funções, adaptando-se dinamicamente durante a inflamação e a infecção. Os AMs regulam a renovação do surfactante e defendem contra patógenos, mas podem contribuir para a progressão da doença quando estão desregulados.
Avanços na modelagem de doenças pulmonares usando células primárias
Avanços recentes na biologia das células-tronco permitiram a geração de organoides pulmonares a partir de células-tronco pluripotentes humanas (PSCs), incluindo células-tronco embrionárias (ESCs) e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). Esses modelos organoides 3D recapitula o desenvolvimento pulmonar e a arquitetura, compreendendo múltiplos tipos celulares epiteliais e mesenquimatosos, e servem como plataformas poderosas para estudar doenças pulmonares e realizar triagens terapêuticas. Protocolos que envolvem a modulação sequencial de vias de sinalização (por exemplo, TGF-β, BMP, Wnt, FGF) orientam a diferenciação de PSCs em precursores pulmonares e células epiteliais maduras, possibilitando a modelagem de doenças como fibrose cística, fibrose pulmonar e doenças infecciosas.
Células pulmonares primárias e organoides facilitam a investigação das interações celulares, respostas imunes e mecanismos regenerativos em condições patológicas. Por exemplo, a estimulação com citocinas de organoides pulmonares elucidou o papel de IL-1β na diferenciação de células epiteliais alveolares e na fibrose, destacando potenciais alvos terapêuticos. Além disso, células basais primárias das vias aéreas de pacientes com DPOC revelam mudanças na expressão gênica associadas a respostas ao estresse e hipóxia, sublinhando sua relevância na progressão da doença e capacidade regenerativa.