O papel multifacetado do TNF-alfa no cancro
O fator de necrose tumoral (TNF) desempenha um papel paradoxal no cancro, sendo capaz tanto de suprimir como de promover o desenvolvimento tumoral. Descubra a complexa biologia, as vias de sinalização e as implicações terapêuticas desta citocina fundamental.
Introdução
O fator de necrose tumoral (TNF) é uma proteína transmembranar trimérica do tipo II composta por aproximadamente 80 aminoácidos. Possui um domínio citoplasmático rico em prolina que desempenha um papel no transporte de membranas e na sinalização reversa desencadeada pela ligação do recetor. Este domínio é seguido por um único segmento transmembranar e um domínio extracelular que contém o domínio de homologia TNF (THD) definidor. O THD está ligado à região transmembranar por um segmento de haste (Figura 1) (Bodmer et al., 2002). As células imunes ativadas — particularmente os macrófagos e os linfócitos T — são os principais produtores de TNF. No entanto, uma variedade de outros tipos de células, como fibroblastos e células tumorais, também são capazes de sintetizá-lo (Wajant et al., 2003). As ações biológicas do TNF são mediadas principalmente por meio de dois recetores — TNFR1 e TNFR2. O TNFR1, que contém um domínio de morte, pode iniciar a apoptose ou a necrose, mas também ativa vias pró-sobrevivência, como o NFkB. O TNFR2 não possui um domínio de morte e tende a promover a sobrevivência e a proliferação celular por meio da sinalização do NFkB. Ambos os recetores interagem com diferentes proteínas adaptadoras e cascatas de sinalização, influenciando os resultados celulares (apoptose, sobrevivência, proliferação, inflamação).
Figura 1: TNF humano. A numeração dos aminoácidos refere-se aos recetores maduros e ao TNF solúvel processado, respetivamente. Os resíduos de lisina miristilada no TNF estão indicados (Wajant, 2009).
Papel do TNF na supressão e promoção de tumores
Efeitos antitumorais
Inicialmente, o TNF foi caracterizado como uma citocina capaz de matar células tumorais e foi utilizado terapeuticamente na perfusão isolada de membros com melfalano para sarcomas de tecidos moles (van Horssen et al. 2006). Nesta aplicação, o TNF aumenta a permeabilidade vascular, facilitando a infiltração de células imunes e a destruição do tumor. O TNF também pode estimular respostas imunitárias que promovem a eliminação das células tumorais, com a administração sistémica a mostrar alguma atividade antitumoral em modelos pré-clínicos (van Horssen et al. 2006).
Efeitos pró-tumorais
Por outro lado, o TNF desempenha um papel significativo na promoção e progressão do tumor. Numerosos modelos experimentais demonstram que o TNF contribui para a carcinogénese: promove a inflamação propícia ao início do tumor (por exemplo, na carcinogénese da pele com tratamento com DMBA/TPA), apoia a proliferação de células ovais preneoplásicas no fígado e promove a progressão do tumor através da ativação de vias pró-sobrevivência e pró-inflamatórias, como o NFkB, em células tumorais e estromais (Arnott et al. 2002).
TNF em tipos e estágios específicos de cancro
Cancros gastrointestinais: No cancro gástrico, a inflamação envolvendo TNF e outras citocinas facilita a carcinogénese, frequentemente desencadeada pela infecção por Helicobacter pylori. O TNF aumenta a infiltração tumoral e promove a angiogénese, contribuindo para o crescimento do tumor (Popivanova et al. 2008).
Cancros do fígado e da pele: Na hepatocarcinogénese, a ativação de NFkB induzida por TNF nos hepatócitos promove a proliferação celular e inibe a apoptose, contribuindo para o desenvolvimento precoce do tumor. Mecanismos semelhantes estão envolvidos em modelos de carcinogênese cutânea (Pikarsky et al. 2004).
Metástase e EMT: O TNF promove a metástase em modelos como os cancros do cólon e do pâncreas, induzindo a EMT, aumentando a invasividade e alterando o microambiente tumoral para promover a disseminação (Chuang et al. 2008).
TNF e sintomas associados ao tumor
Além do seu papel no crescimento tumoral, o TNF está implicado em sintomas relacionados com o tumor, tais como caquexia, dor associada ao cancro e destruição óssea. Influencia a osteoclastogénese, levando à degradação óssea, e ativa neurónios envolvidos na sinalização da dor, contribuindo para síndromes de dor oncológica. O TNF também suprime a diferenciação das células musculares, contribuindo para a perda muscular e fadiga comuns em doentes oncológicos.
O papel do TNF no cancro é altamente complexo — capaz de suprimir e promover o crescimento tumoral, dependendo de vários fatores, como o envolvimento do recetor, o contexto celular e o microambiente tumoral. As estratégias terapêuticas visam aproveitar os seus efeitos benéficos, mitigando as suas atividades promotoras do tumor, destacando a importância da modulação precisa dentro do microambiente do cancro.
Referências
Bodmer, J.L., Schneider, P. e Tschopp, J., 2002. A arquitetura molecular da superfamília TNF. Trends in biochemical sciences, 27(1), pp.19-26.
Wajant, H., 2009. O papel do TNF no cancro. Receptores da morte e ligantes cognatos no cancro, pp. 1-15.
Wajant, H., Pfizenmaier, K. e Scheurich, P., 2003. Sinalização do fator de necrose tumoral. Cell Death & Differentiation, 10(1), pp.45-65.
Van Horssen, R., Ten Hagen, T.L. e Eggermont, A.M., 2006. TNF-α no tratamento do cancro: insights moleculares, efeitos antitumorais e utilidade clínica. The oncologist, 11(4), pp.397-408.
Popivanova BK, Kitamura K, Wu Y, Kondo T, Kagaya T, Kaneko S, Oshima M, Fujii C, Mukaida N (2008). O bloqueio do TNF-alfa em ratos reduz a carcinogênese colorretal associada à colite crónica. J Clin Invest 118: 560-570.
Pikarsky, E., Porat, R.M., Stein, I., Abramovitch, R., Amit, S., Kasem, S., Gutkovich-Pyest, E., Urieli-Shoval, S., Galun, E. e Ben-Neriah, Y., 2004. NF-κB funciona como promotor tumoral em cancros associados à inflamação. Nature, 431(7007), pp.461-466.