Endotelina se refiere a un grupo de tres péptidos relacionados: endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET-2) y endotelina-3 (ET-3), que son producidos principalmente por las células endoteliales. Estos péptidos de 21 aminoácidos son conocidos por sus potentes propiedades vasoconstrictoras, desempeñando un papel importante en la regulación del tono vascular y la presión sanguínea.

Isoformas y codificación genética

Cada isoforma de endotelina está codificada por un gen separado ubicado en diferentes cromosomas:

• ET-1: Cromosoma 6
• ET-2: Cromosoma 1
• ET-3: Cromosoma 20

Estas isoformas presentan diferentes niveles de expresión en diversos tejidos y tienen distintos roles en los procesos fisiológicos.

Mecanismo de acción

Las endotelinas ejercen sus efectos a través de dos tipos principales de receptores acoplados a proteínas G:

• Receptores ETA: Se encuentran principalmente en las células del músculo liso vascular, y median la vasoconstricción tras la activación por ET-1.
• Receptores ETB: Están presentes en las células endoteliales y epiteliales renales, y pueden inducir vasodilatación mediante la liberación de óxido nítrico y otros vasodilatadores. También juegan un papel en la eliminación de las endotelinas de la circulación.

La interacción entre las endotelinas y sus receptores da lugar a respuestas fisiológicas complejas, incluyendo:

• Vasoconstricción: ET-1 es uno de los vasoconstrictores endógenos más potentes, influyendo significativamente en la presión sanguínea.
• Proliferación celular: Las endotelinas participan en los procesos de crecimiento celular, lo que puede contribuir a condiciones como fibrosis y cáncer.

Roles fisiológicos y patológicos

Las endotelinas están implicadas en diversas funciones fisiológicas, así como en condiciones patológicas:

• Regulación cardiovascular: Desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis vascular. La disregulación puede llevar a hipertensión, insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares.
• Función neurovascular: Las endotelinas influyen en las funciones cognitivas y pueden afectar condiciones como enfermedades neurodegenerativas.

En entornos clínicos, los antagonistas del receptor de endotelinas se utilizan para tratar la hipertensión arterial pulmonar al bloquear los efectos de ET-1, reduciendo así la vasoconstricción excesiva y mejorando el flujo sanguíneo.

Usos en la investigación de péptidos endotélinicos

Los péptidos de endotelina, particularmente ET-1, han cobrado importancia en diversas áreas de la investigación biomédica. Su papel en enfermedades cardiovasculares, renales y otras ha llevado a estudios extensivos destinados a comprender sus mecanismos y aplicaciones terapéuticas potenciales.

Comprensión de los mecanismos de las enfermedades: Los péptidos de endotelina son cruciales para investigar los mecanismos subyacentes de diversas enfermedades:

• Enfermedades cardiovasculares: Las investigaciones han mostrado que ET-1 está involucrado en la patogénesis de la hipertensión, insuficiencia cardíaca y aterosclerosis. Los estudios suelen centrarse en cómo ET-1 contribuye a la remodelación vascular, la inflamación y la fibrosis, procesos clave en estas condiciones.
• Enfermedades renales: ET-1 está implicado en la progresión de enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética. La investigación explora su papel en la función glomerular y la proteinuria, proporcionando ideas sobre cómo la señalización de endotelina afecta la salud renal.

Desarrollo de biomarcadores: Se están estudiando los péptidos derivados del preproendotelina-1 (ppET-1) como biomarcadores potenciales para diversas enfermedades:

• Insuficiencia cardíaca crónica: Los inmunoensayos específicos han identificado fragmentos como NT-proET-1 y CT-proET-1 como biomarcadores que se correlacionan con los niveles de síntesis de ET-1. Estos péptidos pueden ayudar a diagnosticar y monitorear la progresión de la insuficiencia cardíaca.
• Cáncer: Se está investigando el papel de los péptidos de endotelina en el crecimiento y proliferación tumoral, con el objetivo de utilizarlos como biomarcadores para el diagnóstico o pronóstico del cáncer.

Estudios farmacológicos: Los péptidos de endotelina se utilizan para desarrollar y probar nuevos agentes farmacológicos:

• Antagonistas del receptor de endotelina (ERA): La investigación se centra en la eficacia de los ERA como bosentán y ambrisentán en el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial y otras condiciones. Los estudios en curso buscan refinar estos tratamientos y explorar nuevos antagonistas con mayor selectividad y eficacia.
• Nuevas terapéuticas: Las investigaciones sobre agonistas sesgados o antagonistas dirigidos a los receptores de endotelina están en marcha, con el objetivo de desarrollar terapias más efectivas con menos efectos secundarios.

Estudios genéticos: La aplicación de técnicas de knockout génico ha revelado roles inesperados para los péptidos de endotelina:

• Modelos animales: Se han realizado más de 28 modificaciones genéticas en el sistema de endotelinas en ratones, lo que ha permitido a los investigadores estudiar los roles fisiológicos de las diferentes isoformas y sus receptores. Estos modelos ayudan a esclarecer las contribuciones de las endotelinas a la homeostasis de líquidos y electrolitos, la función neuronal y la salud cardiovascular.

Investigación en neuroprotección: Se está investigando el potencial neuroprotector de los péptidos de endotelina:

• Trastornos neurológicos: Los estudios han indicado que los agonistas selectivos de los receptores ETB pueden proporcionar beneficios neuroprotectores en condiciones como el accidente cerebrovascular o las enfermedades neurodegenerativas. La investigación continúa para aclarar estos efectos y sus mecanismos subyacentes.